Những gen sinh ung thư

Ung thư - sự tích tụ của những biến đổi di truyền

Gen sinh ung thư - oncogene

Oncogene là gen kiểm soát sự phát triển của tế bào, khi nó bị đột biến thì một tế bào bình thường sẽ chuyển thành tế bào ung thư. Dạng bình thường của gen sinh ung thư là tiền - gen sinh ung thư (proto-oncogene). Gen này có các chức năng sinh lý trong tế bào: giúp tế bào lớn lên và phân chia cũng như điều tiết đường dẫn truyền tín hiệu tế bào để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình. Khi bị đột biến thì những gen này gây nên sự tăng sinh tế bào mất kiểm soát, dẫn đến ung thư.

Các giai đoạn của sự dẫn truyền tín hiệu tế bào có thể mô tả như sau: bắt đầu từ bề mặt màng tế bào, các yếu tố tăng trưởng có trong máu hay trên bề mặt các tế bào khác đến gắn vào các receptor đặc hiệu. Sự gắn kết này làm thay đổi dạng receptor và tác động vào phần receptor nằm trong bào tương. Sự thay đổi dẫn đến tín hiệu được hoạt hóa xuyên qua màng tế bào, qua bào tương, đến nhân nhờ những phân tử protein trung gian. Cuối cùng, tín hiệu đến được nhân tế bào, gắn vào DNA ở điểm sao chép đặc biệt và làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh của mình.

Mỗi protein là một phần của đường truyền tín hiệu tế bào, đều là sản phẩm của tiền - gen sinh ung thư. Nếu đột biến tiền - gen sinh ung thư xảy ra ở một điểm nào đó, làm gia tăng chức năng của protein trong đường dẫn truyền này thì tiền - gen sinh ung thư trở thành gen sinh ung thư. Đột biến trong tiền - gen sinh ung thư luôn xảy ra ở tế bào soma và không được di truyền, trừ một số ngoại lệ. Hiện đã có hàng ngàn gen sinh ung thư được tìm thấy. Chúng ta có thể tra cứu các gen sinh ung thư ở các website: atlasgeneticsoncology.org hoặc www.gentrilieu.vn.

Các nhà nghiên cứu đã chia gen sinh ung thư thành 5 loại, đó là: 1) Các yếu tố tăng trưởng (growth factors); 2) Receptor của yếu tố tăng trưởng (growth factor receptor); 3) Các thành phần trong bào tương của đường dẫn truyền tín hiệu tế bào; 4) Các yếu tố sao chép; 5) Các yếu tố điều hòa tế bào chết theo lập trình (apoptosis).

Retrovirus

Một số dạng virus khác nhau có liên quan đến sự phát triển ung thư trên người và động vật. Trên người thì liên quan chủ yếu tới các virus DNA. Trong số các retrovirus chỉ có HTLV1 (human T-lymphotropic virus) và HIV liên quan tới sinh ung thư, nhưng với cách thức hết sức vòng vèo. Trên động vật thì ngược lại, các tài liệu y văn đã ghi nhận một số retrovirus như là nguyên nhân trực tiếp gây nên các ung thư với 2 cơ chế khác nhau, được phân loại là “cấp” hoặc “chậm”. Nói một cách khác, chúng có thể được mệnh danh là “tải nạp” (transducing) hay “tác động cis” (cis-acting).

Các retrovirus biến nạp cấp như ALV (avian leucosis virus) hoặc RSV (rous sarcoma virus) gây nên các bệnh bạch cầu, u lympho hoặc các sarcoma tiến triển nhanh sau khi vật chủ của chúng bị thâm nhiễm. Trên thực tế, các retrovirus biến nạp cấp thường được xác định trong thời gian dịch bệnh. Chúng thể hiện khả năng biến nạp các tế bào đích của chúng với cách thức trội, không cần bất kỳ đồng chất gây ung thư carcinogen (co-carcinogen) nào. Rất sớm sau khi được phát hiện ra vào đầu thế kỷ XX, chúng đã được dự báo là có mang các gen gây biến nạp tế bào và cái tên gen sinh ung thư (oncogene) mà chúng được gọi là rất phù hợp. Sự tồn tại của những gen này chính thức được chứng minh vào nửa cuối thế kỷ XX và protein sinh ung thư đầu tiên là v-Src từ RSV đã được xác định đặc tính hóa sinh vào cuối những năm 1970. Cho tới nay đã có hơn 20 oncogene được phân lập từ các retrovirus và đã được xác định các đặc tính hóa sinh.

Bảng 1. Một số oncogene retrovirus quan trọng.

TB: tế bào.

Các retrovirus biến nạp tác động chậm: như một quy luật, các retrovirus biến nạp tác động chậm lại có thẩm quyền sao chép và không tải nạp các oncogene. Thay vì chúng gây biến nạp bằng việc hợp nhất vào bên trong hoặc lân cận các gen tế bào và làm biến đổi sự biểu hiện của chúng, trong cách thức này, chúng chuyển đổi các gen tế bào từ tiền ung thư thành ung thư trong phương thức tác động cis. Sự hợp nhất của một retrovirus biến nạp chậm sẽ làm gián đoạn các yếu tố điều hòa âm của gen đích và/hoặc kích hoạt sự sao chép của nó bởi các trình tự điều hòa sao chép có chứa trong các lặp cuối dài (The long terminal repeat - LTR) của retrovirus.

Những gen sinh ung thư trên người

Không có retrovirus biến nạp cấp nào được quan sát thấy trên người và ngay cả việc kích hoạt các gen tế bào bởi retrovirus hoặc các virus có liên quan như là HBV. Tuy nhiên, trường hợp kích hoạt oncogene do điều trị có thể xảy ra khi trị liệu gen bệnh miễn dịch tổ hợp trầm trọng ở trẻ em. Trong trường hợp này, các retrovirus mang gen trị liệu đã hợp nhất vào locus tiền - gen ung thư MLO2. Đây rõ ràng là một ngoại lệ, do vậy việc làm sáng tỏ các cơ chế mà retrovirus gây nên các ung thư trên động vật sẽ cung cấp nhiều thông tin hữu ích để hiểu rõ về các ung thư ở người. Tuy vậy, nếu các gen trong hệ gen người hầu như không bao giờ bị kích hoạt bởi các retrovirus để trở thành oncogene thì những trình tự gen người tương đồng với các oncogene virus và động vật cũng có thể bị kích hoạt bởi những cơ chế khác ở người. Ngay sau khi phát hiện ra các oncogene tế bào, nhiều bệnh lý ung thư trên người đã được tiến hành sàng lọc về những biến đổi sinh ung thư trong những gen này. Thực sự thì có rất nhiều gen liên quan với tư cách là các oncogene trong ung thư người.

Bảng 2. Một số gen sinh ung thư quan trọng trong ung thư người.

UT: ung thư; TB: tế bào.

 Tổng hợp các nghiên cứu cho tới nay, chúng ta có thể tóm lược về gen sinh ung thư như sau:

 - Nhóm các gen sinh ung thư thứ nhất đã được phát hiện trong những hệ gen của các retrovirus biến nạp cấp, gây nên các ung thư máu hoặc ung thư mô mềm ở các vật chủ của chúng là động vật có vú hay gia cầm. Chúng tác động với cách thức trội và làm biến đổi các đặc tính tăng trưởng cũng như hình thái học trên các tế bào đích đặc hiệu ở trung mô hoặc hệ thống tạo máu.

-   Nhóm các gen sinh ung thư thứ hai bao gồm các tiền gen sinh ung thư của vật chủ (host proto-oncogene), nó trở nên kích hoạt khi được cài thêm vào các retrovirus biến nạp chậm, làm gián đoạn sự điều hòa của chúng.

-   Chèn retrovius chỉ là một trong các cơ chế có thể hoạt hóa các tiền - gen ung thư thành gen sinh ung thư tác động trội. Các cơ chế khác bao gồm chuyển vị nhiễm sắc thể, khuếch đại gen và đột biến điểm. Những cơ chế này làm biến đổi sự điều hòa và/hoặc chức năng của các tế bào, qua đó kích hoạt để tiền - gen ung thư thành gen sinh ung thư. Như một hệ quả của những sự biến đổi này, các sản phẩm protein của chúng trở nên biểu hiện quá mức hoặc mất điều hòa và/hoặc trở nên hoạt hóa quá mức hoặc định vị sai trong tế bào.

-   Các gen sinh ung thư (oncogene) của các retrovirus biến nạp cấp trên thực tế cũng bắt nguồn từ các gen của vật chủ và trở nên mất điều hòa hoặc hoạt hóa quá mức do biểu hiện các lặp cuối dài của retrovirus và do các đột biến. Một số gen như NRAS, KRAS, ERBB1 và MYC tương đồng với oncogene virus “khơi dậy” sự biểu hiện quá mức hoặc gây đột biến trong các ung thư ở người.

-   Nhiều tiền - gen ung thư điều hòa sự tăng sinh, sự biệt hóa tế bào cũng như sự sống sót của chúng ở trạng thái bình thường. Một số thì tác động với tư cách là các yếu tố tăng trưởng ngoại bào, một số lại như các receptor và một số là các yếu tố thích nghi (adaptor) hay yếu tố chuyển đổi (transducer) màng tế bào trong các thác tín hiệu xuất phát từ các receptor yếu tố tăng trưởng hay các receptor màng. Một lớp lớn các sản phẩm của tiền - gen ung thư là các protein kinase, chúng bao gồm các receptor yếu tố tăng trưởng có hoạt tính tyrosine kinase chính yếu. Các kinase khác thì định vị ở tế bào chất. Một nhóm lớn khác các tiền - gen ung thư bao gồm các yếu tố sao chép hoạt động trong nhân. Do vậy, các oncogene có thể được xếp loại theo sự định vị tế bào và/hoặc theo các chức năng hóa sinh của chúng. Thực sự là, có một lượng vô cùng lớn các tiền - gen ung thư thực hiện chức năng tương tác với các mạng lưới tín hiệu đơn, cốt lõi là thác MAPK kinase phân bào, chúng gắn với yếu tố tăng trưởng báo hiệu sự sao chép ở nhân trong chu kỳ tế bào, tuy nhiên nó cũng ảnh hưởng tới sự sinh tổng hợp protein và bộ khung tế bào.

-   Tín hiệu yếu tố tăng trưởng và thác MAPK được điều tiết rất chặt chẽ trong các tế bào bằng phương thức điều hòa thông tin phản hồi (feed back) và đời sống bán phần ngắn (short half-life) của các trạng thái kích hoạt. Các đột biến oncogene làm cho các protein oncogene phụ thuộc vào các tín hiệu đầu vào, làm gián đoạn điều hòa thông tin phản hồi hoặc kéo dài trạng thái kích hoạt của chúng.

-   Có một số ít trường hợp các oncogene đơn (single oncogene) đã đủ hiệu lực để biến nạp hoàn toàn một tế bào trở thành ác tính. Hơn nữa, một oncogene đơn cũng đã “ban tặng” một số diện mạo kiểu hình ác tính và hợp tác với các gen khác hay làm khiếm khuyết sự kiềm chế khối u để hoàn tất sự biến nạp.

-   Với các ung thư ở người, trong quá trình tiến triển đã tích lũy rất nhiều biến đổi di truyền và biến đổi epigenetics. Ở một dạng ung thư điển hình thì có nhiều gen biểu hiện quá mức và cũng có nhiều gen kích hoạt quá mức. Tuy nhiên, chỉ có một phần rất nhỏ trong số này là cần cho sự sống sót và duy trì tăng trưởng của ung thư, chúng cũng được coi là các oncogene.

Việc phát hiện ra đường dẫn truyền tín hiệu tế bào và gen sinh ung thư đã mang lại những hiểu biết mới về cơ chế sinh ung thư. Với những hiểu biết này, một hệ thống những cơ sở logic cho một liệu pháp điều trị mới đã được hình thành, đó là liệu pháp trị liệu đích (targeted therapy). Trong liệu pháp điều trị này, người ta đã chỉ ra được những vị trí đích để các loại thuốc nhắm vào đó, đó là các yếu tố ngăn cản receptor của yếu tố tăng trưởng, ngăn cản đường dẫn truyền tín hiệu tế bào... Một số thuốc đã được đưa vào áp dụng lâm sàng, còn một số thuốc đang được thử nghiệm ở những giai đoạn khác nhau và mang lại nhiều hứa hẹn cho việc điều trị ung thư.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.   Nguyễn Văn Kình, Nguyễn Tuấn Anh (2015), Sinh học phân tử ung thư áp dụng cho lâm sàng, Nhà xuất bản Y học.

2.   Amada Harvey (2013), Cancer cell signalling, Wiley Blackwell.

3.   David A. Frank (2012), Signaling pathways in cancer pathogensis and therapy, Springer.

4.   David N. Cooper, Jian - Min Chess (2012), Mutations in human gentic disease, Jeneza, Croatia.

5.   Fabrizio d’ Adda di Fagagna, Susanna Chiocea (2013), Advances in molecular oncology, Springer.

6.   Howard L. Kaufman, Scott Wadler, Karen Antman (2008), Molecular targeting in oncology, Humana Press.

7.   Ian Tannock, Richard Hill, Robert Bristow, Lea Harrington (2013), The basic science of oncology, Mc Graw Hill Education.

8.   John D. Haley, William J. Gullick (2008), EGFR signaling networks in cancer therapy, Humana Press.

9.   Joseph E. Roulston, John M.S. Bartlett (2004), Molecular diagnosis of cancer, Humana Press.

10.     Mehmet Gunduz, Esra Gunduz (2011), Breast cancer, carcinogensis, cell growth and signaling phaways, Silvia Vlase.

11.     Tom Strachan, Andrew Read (2010), Human molecular gentics, 4^th Edition, Garland Science.

12.    Wolgang Arthur Schulz (2005), Molecular biology of human cancer, Springer.