Nâng cao sinh khả dụng của thuốc - nhu cầu thực tế trong nghiên cứu dược học
Việt Nam là quốc gia có tính đa dạng sinh học cao, với nhiều nhóm dược liệu quý có tác dụng dược lý tốt như dẫn chất của flavonoid, alkaloid, saponin. Trong những năm gần đây, nhu cầu sử dụng các sản phẩm từ dược liệu ngày càng tăng cao. Thông thường, tiêu chuẩn quan trọng nhất của sản phẩm dược chính là hàm lượng hoạt chất toàn phần. Tuy nhiên, ngay cả khi hàm lượng dược chất có thể đạt thì sinh khả dụng và tác dụng dược lý của các thuốc này vẫn là một thách thức. Việc nâng cao sinh khả dụng của thuốc có ý nghĩa lớn làm tăng hiệu quả điều trị, giảm liều và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng cho các thuốc có bản chất hóa dược, nhưng các nghiên cứu cho thuốc dược liệu còn chưa được chú trọng, đặc biệt là các thuốc dược liệu của Việt Nam.
PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng (đứng giữa) chúc mừng các sinh viên K69 nhận bằng tốt nghiệp.
Với lý do đó, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội đã chọn silymarin làm chất mô hình nghiên cứu vì đây là hoạt chất được sử dụng với tần số rất lớn ở Việt Nam với chỉ định chính là bảo vệ gan, chống oxy hóa, chống ung thư và bảo vệ tim mạch. Biệt dược gốc chứa silymarin có tên là Legalon do Công ty dược phẩm Meda (CHLB Đức) sáng chế sau nhiều thập kỷ nghiên cứu chuyên sâu. Silymarin là flavonoid chiết xuất từ cây cỏ sữa silybum marianum nên mang đặc điểm chung của các dẫn chất flavon và flavonol như: độ tan trong nước thấp, khả năng thấm kém, chuyển hóa qua gan nhiều, thải trừ nhanh, tính thấm không cao dẫn tới sinh khả dụng và tác dụng dược lý hạn chế. Nếu không có biện pháp hữu hiệu để nâng cao sinh khả dụng thì tác dụng dược lý của silymarin khó được thể hiện rõ ràng. Biện pháp thông thường để cải thiện tác dụng dược lý là tăng liều sử dụng nhưng sẽ đi liền với các tác dụng không mong muốn. Do đó, việc áp dụng các biện pháp bào chế hiện đại để cải thiện sinh khả dụng thông qua cải thiện hòa tan hoặc tính thấm cho dược chất là phù hợp. Đã có một số công bố về cải thiện hòa tan nhưng hiệu quả cải thiện tính thấm không cao. Nhóm nghiên cứu của PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng nhằm giải quyết hai mục tiêu lớn: 1) Phát triển thành công một hệ mang thuốc tiên tiến giúp cải thiện sinh khả dụng tốt hơn các biện pháp đã được công bố trên các tạp chí uy tín. 2) Ứng dụng công nghệ bào chế tiên tiến trên vào việc phát triển một sản phẩm thực tế chứa silymarin tại Việt Nam, giúp mang lại hiệu quả điều trị cao hơn biệt dược gốc.
Kết quả mới về học thuật và khả năng ứng dụng thực tiễn cao
Tính độc đáo của công trình nghiên cứu Xây dựng công thức bào chế và đánh giá sinh dược học của hệ nano tự nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin nằm ở chỗ: kết quả nghiên cứu đáp ứng cả tính mới về học thuật và khả năng ứng dụng vào thực tiễn, trong khi đa số các nghiên cứu sẽ chỉ nhằm giải quyết một trong hai mục tiêu này.
Ở khía cạnh học thuật, nhóm nghiên cứu đã phát triển và chứng minh được hiệu quả của một hệ mang thuốc mới là hệ nano tự nhũ hóa siêu bão hòa (Supersaturatable self-nanoemulsifying drug delivery systems, S-SNEDDS). Hệ mang thuốc này được ứng dụng để mang hoạt chất có nguồn gốc từ dược liệu là silymarin. Việc kết hợp kỹ thuật hiện đại (nano) với một chất là thế mạnh truyền thống của Việt Nam (nguồn dược liệu) đã mang đến một giải pháp có ý nghĩa về sinh khả dụng, tác dụng dược lý có thể so sánh với biệt dược gốc Legalon. Nhóm nghiên cứu đã tìm ra hai phương pháp chưa từng được áp dụng trong thiết kế nghiên cứu hệ SNEDDS công bố trước đó, bao gồm phương pháp tráng phim để quan sát ảnh hưởng của polyme tới silymarin ở trạng thái rắn và chuyển dung môi để đánh giá ảnh hưởng polyme tới silymarin ở trạng thái lỏng. Kết hợp với các công cụ phân tích hiện đại khác như phổ hồng ngoại (FTIR), cộng hưởng thừ hạt nhân proton (H1-NMR), phổ nhiễu xạ tia X (X-ray) và đo kích thước tiểu phân nano bằng tán xạ ánh sáng động, nhóm nghiên cứu lần đầu tiên đã sàng lọc được Poloxamer 407 và chỉ ra được cơ chế tác động của polyme ức chế kết tinh tới số phận của silymarin.
Còn khía cạnh thực tế nằm ở tính khả thi về nguyên liệu, kỹ thuật để đảm bảo nâng cấp sản xuất thành công ở quy mô công nghiệp. Để ứng dụng vào thực tế sản xuất, ngay từ đầu, nhóm nghiên cứu đã hướng tới thiết kế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa có các đặc điểm như: công thức bào chế và nguyên vật liệu sản xuất hợp lý; quy trình bào chế đơn giản, dễ nâng cấp; khả thi để đăng ký thành sản phẩm thuốc.
Chia sẻ về kết quả nghiên cứu này, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng cho biết, đây là một đề tài khó do tính phức tạp trong thành phần gồm hệ nano tự nhũ hóa, chất ức chế kết tinh, và chất mô hình là dược liệu. Sự tương tác của các thành phần này làm cho các kết quả nghiên cứu dễ bị nhiễu. Do vậy, nhóm nghiên cứu đã phải tiến hành thực nghiệm nhiều lần với nhiều cách tiếp cận khác nhau trong khoảng thời gian từ năm 2015 đến năm 2019. Vượt qua những khó khăn trong nghiên cứu, những kết quả đã đạt được của nhóm là rất xứng đáng. Một động lực quan trọng giúp cho việc thực hiện đề tài thành công là sự hỗ trợ kinh phí rất kịp thời của Quỹ Phát triển KH&CN Quốc gia (Nafosted), sự hỗ trợ đáng kể về tinh thần, thiết bị, nguyên liệu và phương pháp từ các bộ môn, phòng ban của Trường Đại học Dược Hà Nội. Truyền thống học tập và nghiên cứu với bề dày lịch sử 106 năm của Trường là cơ sở để nhóm nghiên cứu có một đội ngũ nghiên cứu viên, sinh viên có chất lượng rất tốt giúp hiện thực hóa ý tưởng nghiên cứu. Trang thiết bị, điều kiện thí nghiệm tương đối đầy đủ, phong phú ở Bộ môn Bào chế, Bộ môn Dược lý được gây dựng từ rất nhiều thế hệ đi trước là cơ sở để triển khai các nghiên cứu một cách thuận lợi. Bên cạnh đó, sự hỗ trợ tận tình từ Ban Giám hiệu đã giúp giảm đáng kể các thủ tục hành chính, qua đó nhà khoa học có nhiều thời gian hơn cho công tác chuyên môn.
Nhận thức đúng vấn đề và thiết kế nghiên cứu bài bản
Trên thế giới, các nghiên cứu về ruột nang mềm với bản chất là hệ SNEDDS đã có nhiều. Tuy nhiên, các nghiên cứu về tương tác vỏ nang với hệ SNEDDS, qua đó ứng dụng vào xây dựng công thức viên thì còn ít được công bố.
Kỹ thuật sản xuất viên nang mềm không còn mới mẻ với các doanh nghiệp dược phẩm trong nước nhưng thành phần dịch nhân nang mềm thường đơn giản nên ít có khả năng nâng cao sinh khả dụng. Nghiên cứu về SNEDDS sẽ giúp cải thiện hấp thu thuốc nhưng sẽ đối mặt với nguy cơ tương tác nhân - vỏ làm giảm độ ổn định của thuốc. Các cán bộ nghiên cứu phát triển thuốc trong nước đều đã biết tới nguy cơ này, nhưng phương pháp luận nghiên cứu thì chưa rõ ràng do nguồn tài liệu tham khảo còn hạn chế. Do vậy, điểm mạnh của nghiên cứu chính là đã nhận thức được đúng vấn đề cần nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu bài bản gồm tối ưu được dịch nhân SNEDDS và tối ưu hóa vỏ nang thông qua đánh giá tính tương hợp với lớp vỏ gelatin-SNEDDS.
Một loại thuốc mới trong tương lai
PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng (người đeo kính, áo kẻ caro) họp nhóm sinh viên nghiên cứu.
Nói về những dự định trong tương lai, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng chia sẻ: mục tiêu trung hạn và dài hạn của nhóm sẽ là nghiên cứu ứng dụng để nâng cao chất lượng thuốc trong nước và xa hơn nữa là phát triển được thuốc mới. Mục tiêu trung hạn xuất phát từ thực tế sản xuất dược phẩm trong nước hiện nay chủ đạo là làm thuốc generic giống các biệt dược gốc. Còn mục tiêu dài hạn (phát triển thuốc mới) là vấn đề tất yếu cần phải làm nhưng cần có sự chuẩn bị rất tốt về kiến thức, tổ chức và nguồn lực hỗ trợ.
Từ kết quả nghiên cứu này, để tiến tới sản xuất được một loại thuốc mới của Việt Nam vẫn là một chặng đường gian nan, mặc dù việc phát triển được loại thuốc mới made in Vietnam luôn là mong muốn và trách nhiệm của mỗi cán bộ y tế. Muốn hiện thực hóa được mong muốn này, theo PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, đòi hỏi phải có sự phối hợp của các bên liên quan. Nhóm nghiên cứu đã cố gắng và nỗ lực rất nhiều trong điều kiện có thể để mang kết quả nghiên cứu cơ bản vào ứng dụng trong thực tế. Thành công bước đầu của nghiên cứu là đã sản xuất thử nghiệm ở quy mô 5.000 viên nang mềm SNEDDS trên máy công nghiệp. Trước khi được chính thức đưa vào sản xuất công nghiệp, nhóm nghiên cứu đã gửi hồ sơ công bố sản phẩm tới Cục An toàn thực phẩm, Bộ Y tế. Viên nang mềm SILYMIAGOLD NANO đã được chấp nhận với số đăng ký là 7946/2019/ĐKSP. Sản phẩm ở giai đoạn này là thực phẩm chức năng.
Để có thể đưa sản phẩm trở thành thuốc, nhóm nghiên cứu hoặc công ty tiếp nhận cần thực hiện các nghiên cứu lâm sàng trên người thật bài bản và tuân theo các quy định hiện hành. Các nghiên cứu này đòi hỏi nguồn lực rất lớn và sự đồng thuận hợp tác của các đơn vị với nhau. Các kết quả có thể tích cực hoặc chưa được như mong muốn nhưng người làm kỹ thuật cần xác định tâm thế là thời gian có thể dài kéo dài 5-10 năm như các hãng dược phẩm trên thế giới đã và đang làm, đồng thời luôn sẵn sàng điều chỉnh để đạt được mục tiêu. Tính khả thi cho việc sản xuất ra một loại thuốc mới của Việt Nam cũng phụ thuộc vào việc có một ekíp nghiên cứu tốt với nhiều tham vọng và hoài bão.
x
x x
Với những kết quả thành công của công trình nghiên cứu Xây dựng công thức bào chế và đánh giá sinh dược học của hệ nano tự nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin, chắc chắn đây sẽ là tiền đề cho các hướng nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực dược học, góp phần gắn kết học thuật - thực tiễn hướng tới cộng đồng.
HG