Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) là một trong nhiều tác nhân khiến bệnh trở nên nguy hiểm hơn do kháng thuốc (ảnh: Biomedical Imaging Unit, Southampton General Hospital/Science Photo Library).
Penicillin được phát hiện gần 1 thế kỷ trước, sau đó là hàng loạt kháng sinh được chiết xuất từ vi khuẩn được phân lập từ đất, đặc biệt là các vi khuẩn Actinomyces. Trong một thời gian, các loại thuốc này đã giúp con người chiến thắng trong cuộc chiến chống lại các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn. Tuy nhiên, nguồn tài nguyên này dần cạn kiệt khi ngày càng ít hợp chất mới được phát hiện. Đồng thời, vi khuẩn cũng ngày càng trở nên kháng thuốc. Hiện nay, hầu hết các kháng sinh mới chỉ là biến thể của các loại thuốc đã biết và chỉ có thể sử dụng trong vài năm trước khi tình trạng kháng thuốc xuất hiện.
GS Hongzhe Sun tại Đại học Hồng Kông (Trung Quốc) cho biết, ở khu vực của ông, họ dự đoán có thể đại dịch tiếp theo sẽ là khủng hoảng kháng kháng sinh. Trên thực tế, khủng hoảng toàn cầu này đã đang diễn ra. Theo một nghiên cứu của Tạp chí The Lancet, khoảng 1,27 triệu cái chết trên toàn thế giới vào năm 2019 có thể được quy cho các nhiễm trùng kháng thuốc - khiến chúng trở thành một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Đến năm 2050, các nhiễm trùng này có thể giết chết tới 10 triệu người mỗi năm, theo ước tính của Ủy ban chuyên gia được Chính phủ Vương quốc Anh thành lập vào năm 2014. Do vậy, các nhà nghiên cứu đang nỗ lực tìm kiếm các giải pháp nhằm thay đổi cục diện, dưới đây là 5 chiến lược mà các nhà khoa học đang theo đuổi trong “cuộc chiến” với khủng hoảng kháng kháng sinh toàn cầu mới được đăng tải trên Tạp chí Nature.
Sản phẩm tự nhiên
Vi sinh vật vẫn sở hữu nhiều chất kháng khuẩn tự nhiên mà các nhà khoa học chưa khai thác hết. Ví dụ, các nhà nghiên cứu thử nghiệm hợp chất Actinomyces trong quá khứ thường tìm kiếm các loại kháng sinh phổ rộng, do đó có thể đã bỏ lỡ các phân tử với phạm vi mục tiêu hẹp hơn.
Bệnh Lyme, chẳng hạn, thường được điều trị bằng các loại kháng sinh phổ rộng, điều này không chỉ làm tổn thương hệ vi sinh vật lành mạnh mà còn thúc đẩy sự kháng thuốc. Khi các nhà khoa học tìm kiếm các hợp chất do Actinomyces tạo ra, nhằm vô hiệu hóa Borreliella burgdorferi - vi khuẩn gây bệnh Lyme, họ đã phát hiện lại một loại thuốc gọi là hygromycin A. Loại thuốc này được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 1953, tuy nhiên lại không hiệu quả lắm vì hầu hết các vi sinh vật không tiếp nhận nó. Tuy nhiên, B. burgdorferi có một protein bề mặt độc đáo cho phép hygromycin A xâm nhập vào tế bào. Hiện tại, loại thuốc này đang được phát triển và thử nghiệm giai đoạn đầu bởi Flightpath Biosciences ở Berkeley, California (Hoa Kỳ).
Trong lịch sử, các nhà vi trùng học cũng đã tìm kiếm các loại thuốc kháng sinh được tạo ra từ một số ít vi khuẩn dễ nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Điều này có nghĩa là một số lượng lớn các hợp chất có thể đã bị bỏ qua. Khi GS Kim Lewis (Đại học Northeastern, Hoa Kỳ) và các cộng sự của ông lần đầu tiên đề xuất phương pháp nuôi cấy một số vi khuẩn khó nuôi cấy, họ đã tìm ra một loại kháng sinh mà họ gọi là teixobactin. Loại thuốc này bám dính vào các tiền chất của thành tế bào vi khuẩn và ngăn chúng tập hợp. GS Kim Lewis đã đồng sáng lập Novobiotic, một công ty có trụ sở tại Cambridge, Massachusetts (Hoa Kỳ), để phát triển teixobactin và các loại kháng sinh khác từ các loài vi khuẩn trước đây được coi là không thể nuôi cấy. Teixobactin hiện đang được thử nghiệm cuối cùng về độc tính trên động vật và có thể sớm bắt đầu các thử nghiệm trên người, GS Kim Lewis cho biết.
Để thực hiện bước tiếp theo, GS Kim Lewis và các cộng sự sử dụng một con chip vi lưu, con chip này chứa hàng triệu kênh siêu nhỏ chứa vi khuẩn, tất cả đều nằm trên một thiết bị có diện tích khoảng 2,5 cm2. Bằng cách kết hợp con chip này với kính hiển vi tự động, các nhà nghiên cứu có thể quan sát từng vi khuẩn gây bệnh khi chúng phát triển và phân chia, từ đó đặt chúng cạnh các vi khuẩn trong đất có khả năng sản xuất các loại kháng sinh có thể làm suy yếu hoặc tiêu diệt chúng. Phương pháp này giúp giảm thiểu thời gian cần thiết để xác định các loại kháng sinh cho những mục tiêu phát triển tiếp theo.
“Lời hứa” của trí tuệ nhân tạo
Một số nhà khoa học đang giao việc sàng lọc kháng khuẩn cho trí tuệ nhân tạo. Họ cho rằng, trí tuệ nhân tạo thực sự có thể giúp tăng tốc toàn bộ quá trình này.
Nhiều protein động vật có hoạt tính kháng khuẩn. Một số nhà khoa học đã sử dụng trí tuệ nhân tạo để xác định các protein ngắn, hay peptide có ở người hiện đại và đã tuyệt chủng, cũng như các động vật tuyệt chủng khác, bao gồm voi ma mút và hươu khổng lồ. TS Roby Bhattacharyya, nhà sinh học phân tử tại Viện Broad ở Cambridge, Massachusetts (Hoa Kỳ) suy đoán rằng, có thể sẽ mất nhiều thời gian hơn để quá trình kháng thuốc phát sinh đối với các peptide kháng khuẩn từ các sinh vật đã tuyệt chủng so với các sinh vật hiện đại, vì áp lực tiến hóa để kháng lại các peptide cổ xưa có thể đã không còn.
Tuy nhiên, Jim Collins, một kỹ sư sinh học tại Viện Công nghệ Massachusetts (Hoa Kỳ) lo lắng rằng việc chuyển đổi các peptide thành thuốc tiện dụng có thể gặp khó khăn do các phân tử này thường có kích thước lớn. Để giải quyết vấn đề này, ông và các đồng nghiệp đã sử dụng trí tuệ nhân tạo để phát hiện các phân tử nhỏ có tiềm năng kháng khuẩn.
Cụ thể, các nhà nghiên cứu đã sử dụng dữ liệu từ các thí nghiệm thực tế với kháng sinh và vi khuẩn để đào tạo các thuật toán nhằm dự đoán xem những phân tử nào (trong số hàng chục triệu hóa chất đã biết) có thể tiêu diệt vi khuẩn. Các nhà khoa học đánh giá, trí tuệ nhân tạo vẫn còn xa mới hoàn hảo, nhưng đủ tốt để thu hẹp phạm vi chỉ còn vài trăm hợp chất - số lượng này đủ để các nhà khoa học có thể thử nghiệm trong phòng thí nghiệm.
Phương pháp này đã dẫn dắt các nhà khoa học đến với hợp chất halicin, vốn ban đầu được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường. Halicin can thiệp vào quá trình di chuyển proton sản xuất năng lượng qua màng vi khuẩn. Trong phòng thí nghiệm, hợp chất này đã điều trị thành công cho chuột bị nhiễm Acinetobacter baumannii (một mầm bệnh có thể gây nhiễm trùng phổi, vết thương, máu, đường tiết niệu) và Clostridioides difficile (là nguyên nhân gây nhiễm trùng đại tràng). Các nhà nghiên cứu cũng đã sử dụng trí tuệ nhân tạo để phát hiện một hợp chất gọi là abaucin, hoạt động đặc hiệu trên A. baumannii. Hiện tại, nhóm nghiên cứu đã chuyển từ việc sử dụng trí tuệ nhân tạo dự đoán (lựa chọn các phân tử hiện có), sang trí tuệ nhân tạo tạo sinh (tạo ra các chất mới, tiềm năng hữu ích). Các nhà khoa học đã bắt đầu tổng hợp và thử nghiệm một số hợp chất này.
Liệu pháp kết hợp
Một lựa chọn khác là “phương pháp cocktail”, tức là tấn công vi khuẩn bằng nhiều loại thuốc cùng một lúc. Phương pháp này không phải là hoàn toàn mới (trước đây đã được sử dụng để kiểm soát vi khuẩn gây bệnh lao), nhưng chúng vẫn còn nhiều tiềm năng để tìm ra các sự kết hợp mới. Cụ thể, 2 loại thuốc có thể hoạt động cộng hưởng với nhau và thậm chí có thể giúp ngăn chặn tình trạng kháng thuốc đối với từng loại riêng lẻ. “Phương pháp cocktail” cũng có thể bao gồm các phân tử không phải là thuốc tiêu diệt vi khuẩn ngay lập tức, nhưng giúp các kháng sinh hoạt động hiệu quả hơn. Theo GS Ronan McCarthy, nhà vi sinh học tại Đại học Brunel London (Vương quốc Anh), một trong những cách hứa hẹn nhất để làm điều này là can thiệp vào khả năng giao tiếp hoặc tập hợp của vi khuẩn. Vi khuẩn kết hợp với nhau để tiết ra các lớp màng sinh học dính, làm cho chúng khó bị tiêu diệt hơn. Mặc dù việc can thiệp vào quá trình này có thể không giết chết vi khuẩn ngay lập tức, nhưng nó có thể giúp kháng sinh hoặc các tế bào miễn dịch tiếp cận và tiêu diệt chúng. GS Ronan McCarthy và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện rằng, kaempferol - một hợp chất có trong dâu tây, có thể can thiệp vào các lớp màng sinh học của A. baumannii và làm cho vi khuẩn nhạy cảm hơn với những liều kháng sinh colistin mà nếu không có kaempferol thì liều đó sẽ không gây chết được vi khuẩn.
Hỗ trợ từ hệ miễn dịch
Một số nhà nghiên cứu đang tìm cách làm chậm sự phát triển khả năng kháng thuốc ở vi khuẩn. Một phương án được đề xuất là cải thiện hiệu quả điều trị lâm sàng của các bệnh nhiễm trùng, nhằm giảm số lượng kháng sinh cần sử dụng tổng thể.
GS David Dockrell, nhà miễn dịch học tại Đại học Edinburgh (Vương quốc Anh) cho biết, hệ miễn dịch thường có khả năng tự xử lý các tác nhân gây bệnh mà không cần sự hỗ trợ. Ông cho rằng, bệnh tật xảy ra khi phản ứng của cơ thể, chẳng hạn như viêm, trở nên “sai lệch”. Điều đó gợi ý rằng, nếu các bác sỹ có thể "tinh chỉnh lại" phản ứng miễn dịch, họ có thể khôi phục khả năng của cơ thể trong việc kiểm soát vi khuẩn. Ý tưởng này giống như việc kê đơn steroid để làm giảm viêm cho bệnh COVID-19.
Với sự tài trợ từ Hội đồng Nghiên cứu Y học của Vương quốc Anh, từ năm 2016 đến năm 2022, GS David Dockrell đã dẫn đầu một liên minh gồm 30 nhóm nghiên cứu về phương pháp tăng cường miễn dịch như một cách để giảm việc sử dụng kháng sinh. Ví dụ, các nhà khoa học tại Đại học Newcastle (Vương quốc Anh) đã phát hiện ra rằng, khi người bệnh bị viêm phổi sau khi sử dụng máy thở, các tế bào bạch cầu của họ thường bị suy giảm khả năng tiêu diệt vi khuẩn. Các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu xem một chất điều chỉnh miễn dịch tự nhiên, được gọi là GM-CSF có thể giúp tăng cường các tế bào thực bào đang suy yếu này không. Kết quả nghiên cứu cho thấy, ở một số cá nhân, chất này có thể thực sự giúp ích. Nếu những phương pháp điều trị như vậy dẫn đến việc giảm sử dụng kháng sinh, chúng cũng sẽ làm giảm áp lực khiến vi khuẩn phải phát triển khả năng kháng thuốc.
Chẩn đoán hiệu quả
Chẩn đoán nhanh chóng và chính xác nguyên nhân gây bệnh nhiễm trùng cùng với việc xác định các kháng sinh mà vi khuẩn nhạy cảm có thể giúp giảm việc sử dụng kháng sinh và làm chậm sự phát triển khả năng kháng thuốc. Theo Bhattacharyya, một bác sỹ chuyên về bệnh truyền nhiễm tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts ở Boston (Hoa Kỳ) cho biết, trên thực tế, họ rất hiếm khi gặp các vi sinh vật hoàn toàn không thể điều trị được. Nhưng khi tình trạng bệnh nhân rất nghiêm trọng và các bác sỹ không thể chờ đợi kết quả xét nghiệm, họ thường kê đơn kháng sinh phổ rộng hoặc thử nhiều loại thuốc khác nhau cho đến khi thành công. Tuy nhiên, chính việc thử các loại thuốc không hiệu quả cũng có thể làm tăng tốc sự phát triển khả năng kháng thuốc.
Phương pháp sử dụng phương pháp vi lưu chất kết hợp với kính hiển vi tập trung vào cách các vi khuẩn riêng lẻ xuất hiện - ví dụ như khỏe mạnh, ốm yếu hay đang phân chia - và cách chúng phản ứng với phương pháp điều trị. Mục tiêu của phương pháp này từ mẫu máu đến chẩn đoán và hồ sơ kháng thuốc trong vòng chưa đầy một giờ, điều này sẽ là "một kỳ tích". Một công nghệ tương tự, được phát triển ở Thụy Điển, đã giành giải thưởng Longitude trị giá 8 triệu bảng Anh (10 triệu USD) về kháng sinh vào tháng 06/2024 nhờ chứng minh rằng nó có thể phân biệt liệu nhiễm trùng đường tiểu là do vi khuẩn hay virus, và nếu là do vi khuẩn, thì kháng sinh nào có khả năng hiệu quả nhất, tất cả quá trình này chỉ mất khoảng 45 phút.
Chẩn đoán và điều biến miễn dịch có tiềm năng bảo vệ sức khỏe con người, cùng với phát triển các loại kháng sinh mới với tốc độ nhanh sẽ đưa “cuộc đua” trở lại có lợi cho bác sỹ và bệnh nhân. Các phương pháp tiếp cận khác, chẳng hạn như vắc-xin và phương pháp điều trị dựa trên phage (virus tấn công vi khuẩn) cũng đang được các nhà khoa học nghiên cứu và phát triển.
Bắc Lê (lược dịch theo Nature)