Thứ hai, 07/10/2024 18:08

Các chủ nhân của Giải Nobel Y sinh năm 2024

Ngày 07/10/2024, Hội đồng Nobel tại Viện Karolinska (Thụy Điển) đã quyết định trao Giải Nobel Y sinh năm 2024 cho GS Victor Ambros (sinh năm 1953 tại Hoa Kỳ, hiện đang làm việc tại Trường Y thuộc Đại học Massachusetts, Hoa Kỳ) và GS Gary Ruvkun (sinh năm 1952 tại Hoa Kỳ, hiện đang làm việc tại Trường Y Harvard, Hoa Kỳ) vì đã “phát hiện ra microRNA và vai trò của chúng trong quá trình điều hòa gen sau phiên mã".

Những “điều chỉnh” thiết yếu

Giải Nobel Y sinh năm nay tập trung vào việc khám phá ra cơ chế điều hòa quan trọng được sử dụng trong tế bào để kiểm soát hoạt động của gen. Thông tin di truyền được vận chuyển từ DNA đến RNA thông tin (mRNA), thông qua một quá trình gọi là phiên mã, sau đó đến bộ máy tế bào để sản xuất protein. Tại đó, mRNA được dịch mã để protein được tạo ra theo các hướng dẫn di truyền được lưu trữ trong DNA. Kể từ giữa thế kỷ XX, một số khám phá khoa học cơ bản nhất đã giải thích cách thức hoạt động của các quá trình này.

Các cơ quan và mô của chúng ta bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau, tất cả đều có thông tin di truyền giống hệt nhau được lưu trữ trong DNA của chúng. Tuy nhiên, những tế bào khác nhau này biểu hiện các bộ protein riêng biệt. Làm sao điều này có thể xảy ra? Câu trả lời nằm ở sự điều hòa chính xác hoạt động của gen để chỉ có bộ gen chính xác hoạt động trong từng loại tế bào cụ thể. Điều này cho phép, ví dụ, các tế bào cơ, tế bào ruột và các loại tế bào thần kinh khác nhau thực hiện các chức năng chuyên biệt của chúng. Ngoài ra, hoạt động của gen phải được điều chỉnh liên tục để thích ứng các chức năng của tế bào với các điều kiện thay đổi trong cơ thể và môi trường. Nếu sự điều hòa gen bị sai lệch, có thể dẫn đến các bệnh nghiêm trọng như ung thư, tiểu đường hay bệnh tự miễn. Do đó, việc hiểu được sự điều hòa hoạt động của gen luôn là một mục tiêu quan trọng trong nhiều thập kỷ qua.

Vào những năm 1960, các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng, các protein chuyên biệt (được gọi là các yếu tố phiên mã) có thể liên kết với các vùng cụ thể trong DNA và kiểm soát dòng thông tin di truyền bằng cách xác định mRNA nào được sản xuất. Kể từ đó, hàng ngàn yếu tố phiên mã đã được xác định và trong một thời gian dài, các nhà nghiên cứu cho rằng các nguyên tắc chính quy định gen đã được giải quyết. Tuy nhiên, vào năm 1993, các chủ nhân của Giải Nobel Y sinh năm nay đã công bố những phát hiện bất ngờ mô tả một cấp độ điều hòa gen mới, có ý nghĩa rất lớn và được bảo tồn trong suốt quá trình tiến hóa.

Nghiên cứu “một con giun nhỏ” dẫn đến đột phá lớn

Vào cuối những năm 1980, GS Victor Ambros và GS Gary Ruvkun là nghiên cứu sinh sau tiến sỹ tại phòng thí nghiệm của GS Robert Horvitz (người đã được trao Giải Nobel năm 2002, cùng với Sydney Brenner và John Sulston). Trong phòng thí nghiệm của GS Robert Horvitz, họ đã nghiên cứu một loài giun tròn dài 1 mm (C. elegans). Mặc dù có kích thước nhỏ, C. elegans sở hữu nhiều loại tế bào chuyên biệt như tế bào thần kinh và cơ cũng được tìm thấy ở các loài động vật lớn hơn, phức tạp hơn, khiến nó trở thành một mô hình hữu ích để nghiên cứu cách các mô phát triển và trưởng thành ở các sinh vật đa bào. GS Victor Ambros và GS Gary Ruvkun quan tâm đến các gen kiểm soát thời điểm kích hoạt các chương trình di truyền khác nhau, đảm bảo rằng các loại tế bào khác nhau phát triển vào đúng thời điểm. Họ đã nghiên cứu hai chủng giun đột biến, lin-4 và lin-14, có những khuyết tật trong việc kích hoạt thời gian của các chương trình di truyền trong quá trình phát triển. Hai nhà khoa học muốn xác định các gen đột biến và hiểu chức năng của chúng. GS Victor Ambros trước đó đã chỉ ra rằng, gen lin-4 dường như là một chất điều hòa âm tính của gen lin-14. Tuy nhiên, cách thức hoạt động của gen lin-14 vẫn còn là một ẩn số. GS Victor Ambros và GS Gary Ruvkun bị hấp dẫn bởi những đột biến cũng như mối quan hệ tiềm năng của chúng và họ đã bắt tay vào giải quyết những bí ẩn này.

(A) C. elegans là một sinh vật mô hình hữu ích để hiểu cách các loại tế bào khác nhau phát triển. (B) GS Victor Ambros và GS Gary Ruvkun đã nghiên cứu các đột biến gen lin-4 và lin-14. GS Victor Ambros đã chỉ ra rằng, gen lin-4 dường như là một chất điều hòa âm tính của lin-14. (C) Victor Ambros phát hiện ra rằng, gen lin-4 mã hóa một RNA nhỏ, microRNA, không mã hóa cho một protein. Gary Ruvkun đã nhân bản gen lin-14 và hai nhà khoa học nhận ra rằng, trình tự microRNA lin-4 khớp với một trình tự bổ sung trong mRNA lin-14 (ảnh: Ủy ban Giải thưởng Nobel Y sinh/Mattias Karlén).

Sau khi hoàn thành nghiên cứu sau tiến sỹ, GS Victor Ambros đã phân tích đột biến gen lin-4 tại Đại học Harvard. Việc lập bản đồ một cách có hệ thống đã cho phép nhân bản gen và dẫn đến một phát hiện bất ngờ là gen lin-4 sản xuất một phân tử RNA ngắn bất thường không có mã cho việc sản xuất protein. Những kết quả đáng ngạc nhiên này gợi ý rằng RNA nhỏ từ lin-4 chính là yếu tố gây ức chế lin-14. Vậy điều này diễn ra như thế nào?

Cùng lúc đó, GS Gary Ruvkun cũng đã nghiên cứu việc điều chỉnh gen lin-14 tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Trường Y Harvard. Khác với cách mà việc điều chỉnh gen được biết đến vào thời điểm đó, GS Gary Ruvkun đã chỉ ra rằng, không phải việc sản xuất mRNA từ gen lin-14 bị ức chế bởi lin-4. Sự điều chỉnh dường như xảy ra ở một giai đoạn muộn hơn trong quá trình biểu hiện gen, thông qua việc ngăn chặn sản xuất protein. Các thí nghiệm cũng tiết lộ một đoạn trong mRNA của lin-14 là cần thiết cho sự ức chế của nó bởi gen lin-4. Hai nhà khoa học đã so sánh các phát hiện của họ và dẫn đến một phát hiện đột phá. Chuỗi ngắn lin-4 tương ứng với các chuỗi bổ sung trong đoạn quan trọng của mRNA lin-14. Họ cũng đã thực hiện thêm các thí nghiệm và thấy rằng, microRNA lin-4 tắt hoạt động của lin-14 bằng cách gắn kết với các chuỗi bổ sung trong mRNA của nó, ngăn chặn việc sản xuất protein lin-14. Một nguyên tắc mới về việc điều chỉnh gen, được trung gian bởi một loại RNA chưa được biết đến trước đó, microRNA, đã được phát hiện. Kết quả được công bố vào năm 1993 trong hai bài báo trên Tạp chí Cell.

Kết quả công bố ban đầu đã nhận được sự im lặng từ cộng đồng khoa học. Mặc dù kết quả rất thú vị, nhưng cơ chế điều hòa gen bất thường được coi là đặc điểm riêng của C. elegans, có thể không liên quan đến con người và các loài động vật phức tạp khác. Nhận thức đó đã thay đổi vào năm 2000 khi nhóm nghiên cứu của GS Gary Ruvkun công bố khám phá của họ về một microRNA khác, được mã hóa bởi gen let-7. Không giống như lin-4, gen let-7 được bảo tồn cao và hiện diện trong toàn bộ thế giới động vật. Bài báo đã thu hút được sự quan tâm lớn và trong những năm tiếp theo, hàng trăm microRNA khác nhau đã được xác định. Ngày nay, chúng ta biết rằng, có hơn 1000 gen cho các microRNA khác nhau ở người và sự điều hòa gen bằng microRNA là phổ biến trong các sinh vật đa bào.

GS Gary Ruvkun đã nhân bản let-7, một gen thứ hai mã hóa microRNA. Gen này được bảo tồn trong quá trình tiến hóa và hiện nay người ta biết rằng sự điều hòa microRNA là phổ biến trong các sinh vật đa bào (ảnh: Ủy ban Giải Nobel Y sinh/Mattias Karlén).

Ngoài việc lập bản đồ các microRNA mới, các thí nghiệm của một số nhóm nghiên cứu đã làm sáng tỏ cơ chế về cách microRNA được sản xuất và phân phối đến các trình tự mục tiêu bổ sung trong mRNA được điều chỉnh. Sự liên kết của microRNA dẫn đến ức chế tổng hợp protein hoặc phân hủy mRNA. Điều thú vị là một microRNA đơn lẻ có thể điều chỉnh biểu hiện của nhiều gen khác nhau và ngược lại, một gen đơn lẻ có thể được điều chỉnh bởi nhiều microRNA, do đó phối hợp và tinh chỉnh toàn bộ mạng lưới gen.

Bộ máy tế bào để sản xuất microRNA chức năng cũng được sử dụng để sản xuất các phân tử RNA nhỏ khác ở cả thực vật và động vật, ví dụ như một phương tiện bảo vệ thực vật khỏi nhiễm virus. Trước đó, GS Andrew Z. Fire và GS Craig C. Mello (được trao Giải Nobel năm 2006) đã mô tả sự can thiệp của RNA, trong đó các phân tử mRNA cụ thể bị bất hoạt bằng cách thêm RNA sợi đôi vào tế bào.

Những RNA siêu nhỏ với tầm quan trọng lớn

Sự điều hòa gen bởi microRNA, lần đầu tiên được tiết lộ bởi 2 chủ nhân của Giải Nobel Y sinh năm nay đã diễn ra trong hàng trăm triệu năm. Cơ chế này đã cho phép tiến hóa các sinh vật ngày càng phức tạp. Từ nghiên cứu di truyền, chúng ta biết rằng các tế bào và mô không phát triển bình thường nếu không có microRNA. Sự điều hòa bất thường bởi microRNA có thể góp phần gây ung thư và các đột biến trong các gen mã hóa cho microRNA đã được tìm thấy ở người, gây ra các tình trạng như mất thính lực bẩm sinh, rối loạn mắt và xương. Đột biến ở một trong các protein cần thiết cho quá trình sản xuất microRNA dẫn đến hội chứng DICER1 - hội chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng liên quan đến ung thư ở nhiều cơ quan và mô khác nhau.
Phát hiện tiên phong của GS Victor Ambros và GS Gary Ruvkun ở loài giun nhỏ C. elegans là một điều bất ngờ và mở ra một chiều hướng mới trong việc điều chỉnh gen, điều này rất cần thiết cho tất cả các dạng sống phức tạp.

Bắc Lê (theo The Nobel Prize)


 

 

Đánh giá

X
(Di chuột vào ngôi sao để chọn điểm)