Công cụ chỉnh sửa gen giúp sửa lỗi di truyền gây bệnh
Các phân tử RNA tổng hợp có thể được lập trình để khiến tế bào bỏ qua những đột biến DNA làm gián đoạn quá trình sản xuất protein, mở ra một hướng tiếp cận mới đầy hứa hẹn cho điều trị các bệnh di truyền.
Các nhà khoa học vừa phát triển một công cụ chỉnh sửa gen mới có thể khôi phục hoạt động của các protein bị cắt ngắn bởi đột biến vô nghĩa - loại đột biến chiếm gần 1/4 biến thể DNA gây bệnh đã biết.
Phương pháp mới, mang tên PERT, kết hợp chỉnh sửa gen với RNA thiết kế đặc biệt, cho phép tế bào tiếp tục tổng hợp protein ngay cả khi gặp tín hiệu “dừng” bất thường.
Theo đồng tác giả của nghiên cứu, TS. David Liu (Viện Broad, Viện Công nghệ Massachusetts - MIT), PERT đã sửa thành công các đột biến vô nghĩa trong mô hình chuột và tế bào người nuôi cấy. Tuy nhiên, công nghệ vẫn cần được tiếp tục tối ưu và thử nghiệm trước khi có thể tiến tới nghiên cứu lâm sàng.
Nếu chứng minh được hiệu quả trong thực tế, PERT có thể giúp giảm chi phí và rút ngắn quá trình phát triển liệu pháp gen, vốn hiện nay phải thiết kế riêng cho từng bệnh.
Ý tưởng về PERT
Ý tưởng về PERT bắt đầu vài năm trước, khi David Liu chuẩn bị cho sự kiện nội bộ mang tên “karaoke khoa học” - nơi các nhà nghiên cứu đề xuất những dự án táo bạo.
Trong bài trình bày, Liu gợi ý nghiên cứu các phân tử RNA tổng hợp gọi là tRNA ức chế (suppressor tRNAs), có khả năng giúp bộ máy dịch mã “đọc xuyên qua” đột biến vô nghĩa để tạo ra protein hoàn chỉnh.
Ông hình dung các tRNA ức chế này có thể được đưa vào tế bào nhờ kỹ thuật prime editing. Chỉ sau mười phút thuyết trình, một nhóm nhỏ đã tình nguyện cùng ông phát triển ý tưởng.
Trong thời gian đó, nhiều nhóm khác cũng báo cáo những kết quả khả quan với tRNA ức chế nhưng không dùng chỉnh sửa gen. Một số sử dụng virus để vận chuyển tRNA vào tế bào; số khác bao bọc tRNA trong các hạt lipid tương tự công nghệ vắc-xin mRNA COVID-19.
Theo Zoya Ignatova (Đại học Hamburg), cả hai hướng đều cho thấy hiệu quả trên các mô hình động vật mắc bệnh di truyền, nhưng đi kèm hạn chế: virus có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch nguy hiểm, còn hạt lipid lại phải sử dụng liều lặp lại nhiều lần.
Ưu điểm của PERT là sử dụng trực tiếp công nghệ chỉnh sửa gen để chèn gen mã hóa tRNA ức chế vào bộ gen của bệnh nhân, qua đó mở ra khả năng điều trị một lần duy nhất mà không cần bổ sung liều.
Công cụ sửa lỗi "vô nghĩa"
Ông Liu và các cộng sự đã thử nghiệm hệ thống PERT trên các tế bào người mang đột biến gây ra bốn bệnh di truyền: Xơ nang, bệnh Batten, bệnh Tay-Sachs và bệnh Niemann-Pick. Trong cả bốn trường hợp, PERT đều khôi phục được một phần hoạt động bình thường của protein.
Nhóm cũng áp dụng phương pháp này trên chuột mang một đột biến vô nghĩa làm cắt ngắn protein IDUA - tình trạng mô phỏng hội chứng Hurler nghiêm trọng ở người, khiến chất thải độc hại tích tụ trong tế bào. Dù PERT chỉ phục hồi tối đa 7,6% mức protein IDUA hoàn chỉnh so với bình thường, chừng đó vẫn đủ để cải thiện các triệu chứng bệnh ở chuột.
Bà Zoya Ignatova, người cũng đang phát triển liệu pháp tRNA ức chế, đánh giá cao kết quả này: “Thật tuyệt khi có thêm một công nghệ mới. Điều đó giúp tăng cơ hội để một trong những phương pháp này tiến tới ứng dụng lâm sàng”.
Tuy nhiên, bà cũng lưu ý rằng tRNA ức chế “đỏng đảnh” hơn vẻ ngoài: Một loại tRNA ức chế không thể xử lý mọi đột biến vô nghĩa, và liều lượng tối ưu có thể khác nhau tùy mô. Một liệu pháp tRNA được thiết kế cho phổi, chẳng hạn, có thể không an toàn hoặc kém hiệu quả khi dùng cho gan.
Ông Liu cho biết phòng thí nghiệm của ông đang tiếp tục phát triển thêm các tRNA ức chế để phù hợp với nhiều bối cảnh bệnh học khác nhau. Ông hình dung rằng một ngày nào đó, các trung tâm y tế có thể dự trữ sẵn một “bộ công cụ” PERT trong tủ đông, sẵn sàng sử dụng khi cần.
“Điều đó là giấc mơ của tôi” ông nói. “Sẽ cần nhiều năm để biến nó thành hiện thực, nhưng ít nhất công trình này chứng minh rằng về mặt sinh học, mục tiêu đó là khả thi”./.
