Đại dịch Covid-19 gây ra bởi SARS-CoV-2, cùng chủng với SARS-CoV đã từng gây ra đại dịch Hội chứng đường hô hấp cấp tính nặng (SARS) vào 11/2002-7/2003, nhưng khả năng lây nhiễm cao hơn. Ở một số bệnh nhân, đặc biệt là các trường hợp có bệnh lý nền và cao tuổi, chủng mới sinh của vi rút Corona - nCoV gây ra hội chứng suy hô hấp cấp với tỷ lệ tử vong và mắc bệnh cao. Một số kết quả cho thấy, các bệnh nhân nhiễm Covid-19 nặng thường có tiền sử tăng huyết áp, bệnh thận mạn (CKD), bệnh tim mạch (CVD) hay tiểu đường (DM) so với các trường hợp nhẹ [1]. Đặc biệt, đối với các trường hợp tăng huyết áp sử dụng thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển (Angiotensin-converting enzyme inhibitors - ACEi hay ARBs) dễ mắc Covid-19 và bệnh tiến triển nặng. Nguyên nhân của hiện tượng này xuất phát từ hệ thống renin-angiotensin (RAS) tác động trực tiếp cả đường lây truyền của vi rút và quá trình điều trị tăng huyết áp.
Hoạt động của RAS
ACE2 là một enzyme thuộc RAS được biểu hiện trên bề mặt tế bào biểu mô phế nang tuýp 2 tại phổi cũng như trong nhiều loại tế bào khác. ACE2 là thụ thể cho protein SARS-CoV-2, và thông qua thụ thể này, SARS-CoV-2 dễ dàng xâm nhập vào tế bào chủ; đồng thời là thụ thể cho SARS-CoV trước đây. Tuy nhiên, ái lực giữa SARS-CoV-2 với ACE2 cao hơn từ 10-20 lần so với SARS-CoV, do đó khả năng lây nhiễm của SARS-CoV-2 cũng sẽ cao tương ứng so với SARS-CoV. Thêm vào đó, protein gắn kết với ACE2 cùng với khả năng phân giải protein của ACE2 qua Protease serin xuyên màng 2 (TMPRSS2) giúp vi rút dễ dàng đi vào tế bào, nhân đôi và truyền vật chất di truyền giữa các tế bào.
Trong khi đó, ACE2 là một nhân tố điều hoà quan trọng của RAS và tương đồng với enzyme chuyển hóa angiotensin (ACE) tới 60%. Thụ thể này chuyển hoá angiotensin II (Ang II) thành Ang-(1-7) [2], hoạt động trên thụ thể Mas, xuất hiện ở nhiều dòng tế bào thuộc các mô có liên quan đến bệnh lý tim mạch (như tế bào biểu mô phế nang tuýp 2), làm giảm huyết áp qua cơ chế dãn mạch, tăng thải muối và nước qua thận (với tác động rất nhỏ), và làm giảm phản ứng viêm thông qua tác động tới quá trình sản xuất ô xit nitric (NO) [3]. Sự tác động của ACE2 đối lập trực tiếp với tín hiệu ACE-Ang II, tức là hiện tượng ACE chuyển hóa Ang I thành Ang II tại thụ thể angiotensin tuýp 1 (AT1R) dẫn tới tình trạng tăng huyết áp thông qua cơ chế co mạch, tăng tái hấp thu muối và nước cũng như mất cân bằng oxy hóa dẫn tới gia tăng viêm và xơ hóa [4]. Ngoại suy từ SARS-CoV sang SARS-CoV-2 cho thấy sự tăng hoạt của ACE-Ang II liên quan đến ACE2-Ang-1 có thể dẫn tới tổn thương phổi cấp ở bệnh nhân Covid-19 [5]. Hình 1 là những tác động qua lại có thể xuất hiện giữa ACEi và SARS-CoV-2.
Hình 1. Những tác động có thể xảy ra giữa ACEi và SARS-CoV-2.
Giả thuyết 1: SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào bằng cách liên kết với enzyme chuyển hóa angiotensin 2 (ACE2) (bảng trên bên trái). Việc bổ sung ACEi hoặc ARB có thể làm tăng sự phong phú của ACE2 và do đó tăng cường sự xâm nhập của vi rút (bảng trên bên phải).
Giả thuyết 2: Ang II gây tổn thương phổi bằng cách kích hoạt thụ thể angiotensin tuýp 1 (AT1R), gây viêm và xơ hóa (bảng dưới bên trái). Giảm sản xuất Ang II bằng ACEi hoặc ức chế AT1R-Ang II bằng ARB giúp tăng cường việc tạo Ang-(1, 7) bởi ACE2 và kích hoạt thụ thể Mas (MasR), kích hoạt làm giảm viêm và xơ hóa và do đó làm giảm tổn thương phổi.
Nguồn: [6].
Mối liên quan giữa thuốc điều trị cao huyết áp ức chế ACE, ARBs và SARS-CoV-2
Các chuyên gia hiện lo ngại thuốc ức chế ACE và ARBs có thể làm gia tăng nguy cơ mắc Covid-19 và tăng nặng tình trạng bệnh bởi ACE2 là vị trí gắn của vi rút. Mặc dù thuốc ức chế ACE và ARBs không trực tiếp tác động đến hoạt động của ACE2, nhưng theo kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy loại thuốc này có thể làm tăng biểu hiện và hoạt tính của ACE2 trên mô tim và mô thận [7, 8]. Ở phổi, tình trạng này xảy ra dẫn tới lo ngại về khả năng gia tăng nhiễm SARS-CoV-2 trên các bệnh nhân dùng thuốc tim mạch. Tuy nhiên, đến nay số công trình đi sâu nghiên cứu liệu thuốc ức chế ACE hay ARBs có tác động tới khả năng biểu hiện và hoạt động của ACE2 trên phổi hay không còn hạn chế. Đến nay, điều đáng quan tâm là kết quả thử nghiệm trên động vật và người chưa thấy mô tả hiện tượng tăng điều hoà của ACE2 do thuốc ức chế ACE và ARBs [9, 10] và các mô hình thực nghiệm trên các bệnh nhân tổn thương phổi cấp mắc SARS-CoV cho thấy ARBs có thể làm giảm độ nặng của bệnh do ức chế AT1R [5].
Đến nay, chưa có các kết quả chính thức trên người chứng minh việc sử dụng liều căn bản thuốc ức chế ACE và ARBs làm gia tăng nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 hay diễn biến nặng hơn tình trạng sẵn có của bệnh. Trong khi các nghiên cứu đi sâu vấn đề này vẫn đang tiếp tục thì bác sỹ và bệnh nhân cần trao đổi kỹ liệu trình điều trị khi sử dụng thuốc tăng huyết áp nhóm ACEi/ARBs để có sự so sánh giữa nguy cơ và lợi ích, từ đó bảo vệ người bệnh. Với việc vi rút SARS-CoV-2 xâm nhập tế bào chủ thông qua ACE2 đặt ra sự cần thiết phải có thêm các nghiên cứu về vi rút và RAS cũng như tác động mà thuốc ức chế RAS đem lại.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] F. Zhou, et al. (2020), “Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with Covid-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study”, Lancet, 395, pp.1054-1062
[2] M. Hoffmann, et al. (2020), “SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor”, Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.
[3] A.M. South, et al. (2019), “Fetal programming and the angiotensin-(1-7) axis: a review of the experimental and clinical data”, Clin. Sci., 133, pp.55-74.
[4] M.A. Sparks, et al. (2014), “Classical renin-angiotensin system in kidney physiology”, Compr. Physiol., 4, pp.1201-1228.
[5] K. Kuba, et al. (2005), “A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury”, Nat. Med., 11, pp.875-879.
[6] A.M. South, L. Tomlinson, D. Edmonston, S. Hiremath, and M.A. Sparks (2020), “Controversies of renin-angiotensin system inhibition during the Covid-19 pandemic”, Nature Reviews Nephrology, https://doi.org/10.1038/s41581-020-0279-4.
[7] C.M. Ferrario, et al. (2005), “Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2”, Circulation, 111, pp.2605-2610.
[8] M.J. Soler, et al. (2009), “Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan”, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 296, pp.F398-F405.
[9] L.M. Burrell, et al. (2005), “Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans”, Eur. Heart J., 26, pp.369-375.
[10] J. Ramchand, et al. (2018), “Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease”, PLoS One, 13, p.e0198144.